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浙江十一选五开奖统果:精準醫學時代癲癇的中西醫研究及思考

中醫中藥秘方網 浙江十一选五在线预测 www.wjevu.com 發布時間:2018-05-12
2015年1月奧巴馬在政府咨文中推出 “精準醫學 計劃 (Precision Medicine Initiative) ” 方案, 精準醫學 成為全球學術界和公眾關注的熱點, 精準醫療也被 納入我國 “十三五” 重大科技專項計劃。 癲癇其病 因、 病機復雜, 治療手段局限, 更需要個體化、 精準 化治療。 本文將淺談精準醫學的模式在癲癇疾病領 域的研究進展。

精準醫學的發展

1. 精準醫學的興起 1953年, James D.Watson和 Francis Crick首次發現DNA雙螺旋結構 [1] 。 2003年, 由美國、 英國、 法國、 德國、 日本和中國6個國家共同完成對 人類基因組DNA的30億個堿基對的序列草圖繪制 [2] 。 2011年, 由美國科學院、 美國工程院和美國國立衛生 研究院及美國科學委員會等部門共同發表的《邁向 精準醫學: 建立生物醫學與疾病新分類學的知識網 絡》 中, 對 “精準醫學” 進行詳細的闡述。 2015年1月, 奧巴馬在國情咨文中提出推動 “精準醫學計劃” , 計劃在2016年投入2.15億美元 [3] 。 在我國, 2015年3 月, 科技部宣布啟動中國的精準醫學計劃, 2016年度 啟動精準醫學重點項目61個。 精準醫學被列為我國 “十三五” 重大科技專項計劃和健康保障發展問題 研究。

2. 精準醫學的內容 精準醫學并不是對每個個 體制定一套治療方案。 奧巴馬的 “精準醫學計劃” , 內容包括啟動百萬人基因組計劃, 資助癌癥的基因 組研究, 建立評估基因檢測的新方法, 制定相關的 標準和政策?;な蒞踩?, 推動公立和私立醫療機 構合作。 美國國立衛生研究院Francis S Collins院長 在《新英格蘭雜志》上對精準醫學的定義: 在個體 基因特征為基礎, 結合環境、 生活方式找到對疾病 進行干預和治療的最佳方法, 并向臨床實踐提供科 學依據 [3-4] 。 因此, “精準醫學” 包括狹義和廣義上 的定義, 狹義的精準醫學, 即是個體治療, 以基因 組學為基礎, 對大樣本的人群及特定疾病進行生物 學的分析篩查, 精確尋找疾病的病因和治療靶點, 以實現對疾病和特定亞群進行個性化治療醫學研 究 [5] ; 廣義的 “精準醫學” , 不僅利用基因組學技術, 是基于大樣本生物學信息庫、 多種組學技術、 大數 據分析技術的, 還應涵蓋最先進的技術, 實現精準 的疾病分類和精準診斷, 制定個性化的預防及治療 方案。

精準醫學是一種顛覆性的醫學新模式, 它具體 實施是一項龐大的系統工程 [6] 。 主要包括以下幾方 面: ①精準化基因生物和臨床信息數據庫。 大樣本的 基因生物、 臨床信息庫是精準醫學的研究基礎。 基于 符合精準醫學標準的大型隊列研究和樣本收集, 收 集人群的多種組學(基因組、 蛋白組、 代謝組、 表型 組等) 、 臨床資料數據, 以及其他環境、 經濟、 社會因 素等, 構建疾病綜合信息網絡。 如, 英國2013年實施 的 “十萬人基因組計劃” [7] 、 美國疾病控制與預防中 心2015年啟動的 “公共衛生基因組學知識庫” 建設, 目的就是構建基因組的科學數據庫。 在我國, 首都醫 科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授團隊建立的腦 血管病及神經系統疾病的臨床資料和生物信息庫, 北京協和醫院、 天津市腫瘤醫院等也相繼建立精準 生物數據庫。 ②多種組學研究。 綜合性、 多層次的 組學研究是精準醫學的研究核心。 積極推動新型基 因測序技術和包括結構基因組學、 功能基因組學、 藥物基因組學、 表型組學、 代謝組學、 表觀基因組學 以及蛋白組學等多種組學的發展, 研究疾病的病因 病機, 最終實現藥物精準治靶點治療。 如, 復旦大學 承擔的 “人類表型組計劃” , 在分子、 細胞、 組織不 同水平收集患者信息, 同疾病表型分析, 確定組學- 臨床表型聯系。 還有人類單倍體型圖計劃 (Hap Map 計劃) 、 千人基因組計劃以及ENCODE計劃 [8] 等諸多 國際合作基礎計劃, 推動多組學的發展。 ③精準醫 學的應用轉化。 由基礎研究向臨床應用轉化是最終 目的和關鍵環節。 通過高質量前瞻性大型隊列研究 和生物數據庫的建立, 尋找疾病新的生物標志物, 建立組學-表型數據的聯系, 實現藥物靶向治療; 利 用先進診斷設備、 大數據診療系統實現精準診斷、 亞型人群精準用藥, 疾病高風險因素人群的篩查和 預防。 如, 在腫瘤的精準治療研究中, 靶向藥物吉非 替尼、 埃羅替尼等EGFR抑制劑在EGFR基因突變型 的非小細胞肺癌(NSCLC)靶向特異性治療中效果 明確。

精準醫學時代癲癇研究

癲癇是一種大腦神經元異常放電, 引起短暫中 樞神經系統功能失常的慢性腦部疾病。 全球共有癲 癇患者約為3 000萬, 每年新發患者約為210萬 [9] 。 我 國至少有900萬癲癇患者 [10] 。 癲癇其病因、 病機復 雜、 危害大, 治療手段局限, 更需要個體化、 精準化 治療 , 目前精準醫學研究主要包括以下幾個方面。

1. 癲癇生物和臨床信息數據庫的構建 生物和 臨床信息數據庫的構建是基礎。 通過高質量的符合 精準醫學標準的前瞻性大型隊列研究和對多種組 學、 臨床資料數據及環境、 經濟、 社會因素等多層次 的數據收集, 建立共享數據平臺, 挖掘尋找遺傳基 因譜, 尋找癲癇新的生物標志物, 建立癲癇組學-表 型數據的聯系, 實現藥物靶向治療, 高風險因素人群 的篩查和預防。 2016年, 由復旦大學、 北京大學等10 家單位聯合啟動癲癇精準醫學數據庫, 計劃記錄2萬 例癲癇患者數據庫, 繪制我國癲癇疾病突變譜, 研 究新的靶向藥物。 英國 “十萬人基因組計劃” [7] 、 美國 “公共衛生基因組學知識庫” 、 Hap Map計劃、 千人基 因組計劃以及 ENCODE計劃 [8] 等諸多基礎計劃, 也包 括癲癇的生物學數據庫建立。

2. 癲癇基因組學研究 基因組學是精準醫學的 核心。 癲癇遺傳方式的復雜多變性, 迄今為止已發現 了70余個相關候選基因與癲癇相關 [11-20] , 包括與編 碼離子通道蛋白、 配體門控及相關調節因子、 膜蛋白 或參與信號轉導的酶和細胞因子。 如基因多態性研 究方面良性家族性新生兒痙攣, 其基因變異點最初 定位于20號染色體長臂上, 后在8號染色體上發現變 異位。 近期研究發現, 兩個電壓門控鉀通道蛋白的基 因突變位點KCNQ2(20q13.3) 、 KCNQ3(8q24) 。 又 如特發性全面發作癲癇患者, 攜帶KCNJ10 Cys271 等 位基因者的易感性明顯低于野生型KCNJ10 Arg271 等位基因純合子基因者 [12] 。 抗癲癇藥物代謝同樣與 基因相關 [16] 。 日本有研究證實, CYP2C19基因缺陷 者服用苯妥英鈉后最大催化速度(V max ) 比正常人低 14%, 而且CYP2C9和CYP2C19酶都有缺陷者代謝能 力更低 [17-18] 。 苯巴比妥的主要代謝酶是CYP2C19、 CYP2C9和CYP2E1, 卡馬西平的代謝酶CYP3A4均 與基因差異相關 [19-20] 。 而對于耐藥性研究方面, Sisodiya S M等 [13] 研究發現, 歐洲高加索人群中在 P-gp編碼基因ABCB1 rs1045642位點上CC基因型 顯著多于TT基因型。 Zimprich發現耐藥性癲癇患者 ABCB1基因rs1128503、 rs2032582、 rs1045642 3個 SNP位點存在連鎖不平衡 [14] 。

3. 癲癇診療技術的發展 通過精準數據庫和多 組學研究, 篩選潛在的癲癇治療靶點, 予以靶向精準 用藥, 以提高治療效率, 降低治療成本。 同時新型腦 電信號技術、 功能成像技術、 神經導航系統、 神經調 控等新技術不斷應用與臨床精準診斷、 治療。 如, 德 國BrainLab術中神經導航系統, 利用高精度核磁掃描 圖像, 將大腦的核團、 血管結構、 特別是神經纖維傳 導束與病灶的結構關系清晰三維展示, 實現 “實時精 確融合” , 精確定位。

4. 精準醫學模式下中醫藥防治癲癇研究 中醫 藥精準治療癲癇有多組分、 多靶點、 多層次的作用 機制。 大量研究證實, 中藥單體及中藥復方通過調控 基因表達, 控制癲癇發作 [21-24] 。 方永奇等 [21] 、 朱曉琴 等 [22] 發現, β-細辛醚、 川芎嗪等能抑制c-fos的表達, 具有抗癲癇放電作用。 黃志凌等 [23] 發現, 姜黃素能 抑制誘導基因p53表達, 從而在癲癇持續狀態后發揮 神經元?;ぷ饔?。 在多耐藥蛋白表達方面, 中藥也發 揮重要作用。 如, 謝煒等 [25] 發現柴胡皂苷a(SSa)能 減輕難治性癲癇大鼠的癲癇發作級別且抑制多藥耐 藥蛋白 (P-GP) 的表達; 史國軍 [26] 發現, 柴胡舒肝散 可抑制多藥耐藥蛋白P-GP、 MRP1及上游基因mRNA 表達。

中醫藥在精準醫學時代可大有做為, 前景廣闊。 中醫的 “辨證論治” “同病異治” “異病同治” 理念與 精準醫學的 “亞型人群分組” “靶向給藥” 要求不謀 而合 [27-28] 。 中醫藥的精準醫療建設, 目前主要包括以 下幾個方面: ①中醫信息庫: 通過建立標準電子病歷 系統, 收集、 分析和整合不同群體健康及患者人群的 病、 證、 癥要素, 構建中醫精準癥素信息數據庫 [29] 。 ②多組學研究: 利用表觀基因組、 蛋白質組、 代謝組 等多種組學研究, 探究 “分子-細胞-基因-疾病-證 候” 機制, 研究 “中藥(組分)-非靶標基因-癥候” 相關性; 用網絡藥理學的方法篩選有效的藥物或方 劑; 結合現代醫學體系, 實現精準的病證分類和診 斷, 制定個性化的診療方案 [27] 。 ③中醫成果轉化: 加 強對重大疑難疾病、 常見病、 多發病、 慢性病和傳染 病的中醫藥防治研究; 包括繼承、 整理和挖掘中醫 藥古籍; 推動 “醫研企” 協同創新, 推動衛生與健康 科技成果的開放共享。 實現精準的診斷、 多靶點、 多 途徑精準治療及預防, 在中醫藥基礎理論的指導下 , 以期推動中醫藥精準醫療的發展。

結語

精準醫學最終目是針對患者實際情況的個體化 醫療, 實現患者獲益最大化。 但是目前精準醫學尚不 完善, 疾病的發病和治療并非為基因所單獨決定的, 還受環境、 社會、 經濟因素影響; 在實驗技術方面, 如何保障檢測的準確性和可重復性; 如何篩選并選 擇可用于疾病發生、 復發、 治療的靶分子群也是關鍵 難題。 但目前精準醫學仍處在起步階段, 要實現精準 診斷和精準治療, 還有很長一段路要走。 隨著醫學的 進步, 精準醫學模式的發展, 最終會找到治療癲癇的 最佳手段。

來源:中華中醫藥雜志 作者:張林 鐘艷 全淑林 劉葉輝 石學慧 李振光 王凈凈

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